在科學和醫學領域，信息不斷變化，並可能隨著新數據的出現而變得過時。 所有文章和訪談僅供參考，絕不應被視為醫療建議。

2023年8月1日

隨著美國食品和藥物管理局 (FDA) 2023年年初批准了 zanubrutinib (Brukinsa) 藥物，慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 或 小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)患者現在有了比常見 CLL 療法副作用更少的更有效的治療選擇。

該批准於2023年 1 月 19 日宣布，基於 zanubrutinib 的兩項 大型臨床試驗。

在第一項名為SEQUOIA 的試驗中，接受zanubrutinib 作為初始或一線治療的CLL 患者比接受利妥昔單抗 (Rituxan) 加化療藥物苯達莫司汀的研究中的患者在癌 症沒有惡化的情況下方存活了更長的時間。

在名為ALPINE的第二項試驗中，研究人員將 zanubrutinib 與同類型的常見 CLL 治療藥物ibrutinib (Imbruvica)進行了比較，後者已知具有多種具有挑戰性的副作用。這兩種藥物都會抑制一種名為 BTK 的蛋白質，可促進 CLL 細胞的生長和存活。

ALPINE 試驗對這兩種藥物作為二線治療進行了測試，這意味著在至少接受一個 CLL 療程後癌症復發 的患者中。

在開始治療 2 年後，接受 zanubrutinib 治療的患者中有超過 78% 的患者存活且癌症沒有生長，而服 用 ibrutinib 的患者比例為 66%。Zanubrutinib對於那些患有基因突變的癌症患者特 別有效，這些基因突變通常預示著較差的預後。

Zanubrutinib 不僅在阻止 CLL 復發方面效果更好，而且副作用比 ibrutinib 更少。

ALPINE 試驗的結果由 zanubrutinib製造商百濟神州資助，結果發表在《新英格蘭醫學 雜誌》上，並於 2022 年 12 月 13 日在美國血液學會 (ASH) 年會上公佈。

Zanubrutinib 也被批准用於治療其他幾種癌症， 包括套細胞淋巴瘤。

美國國家心肺血液研究所淋巴實驗室高級研究員 Adrian Wiestner 博士表示，Ibrutinib在近 10 年前 首次獲準用於治療 CLL，對於患有這種疾病的患者來說是一個「突破」，他未參與這兩項試驗。

Wiestner 博士繼續說道，像 zanubrutinib 這樣的 CLL 新藥的出現「讓一件好事變得更好」。

更好的 BTK 抑制劑？

CLL 是一種生長緩慢的血液和骨髓癌症，主要見於淋巴結，也稱為 SLL，是美國成人中最常見的白血病形式之一。

BTK 在支持一些正常白血球以及 CLL 中發現的癌性白血球的生長和存活方面發揮關鍵作用。 Ibrutinib、zanubrutinib 和另一種名為acalabrutinib (Calquence)的藥物（也用於治療 CLL）透過破壞 BTK 的活性發揮作用。

Wiestner 博士解釋說，這些抑制劑會關閉癌細胞的主動通訊流。他補充說，BTK 抑制劑通常會無限期服用，目的是盡可能長時間關閉 BTK 蛋白活性。

與 acalabrutinib 一樣，zanubrutinib 是一種新型 BTK 抑制劑，專門針對 ibrutinib 的缺點而設計。 例如，研究作者指出，zanubrutinib 可以更精確地結合 BTK 蛋白，與更多 BTK 蛋白結合的時間更 長，並且在治療期間在體內持續保持高濃度。

達納法伯癌症研究所 CLL 中心研主任 和ALPINE試驗的首席研究員Jennifer R. Brown 博士在12 月ASH 會議的教育會議上提到，Zanubrutinib 在體內的持續濃度使其與 ibrutinib 和 acalabrutinib 不同。隨著癌細胞產生更多的 BTK 蛋白，「zanubrutinib 仍然存在，有可能重新抑制它，」

在 ALPINE中，652 名患有復發或難治性 CLL 或 SLL 的成年人被隨機分配接受 zanubrutinib 或 ibrutinib，這兩種藥物均以藥片形式服用。所有參與者之前都曾嘗試過至少一種非 BTK 抑制劑治療 CLL。

在接受 zanubrutinib 治療的參與者中，約 86% 的癌症至少有一定程度的消退，而接受 ibrutinib 治 療的參與者中這一比例為 76%。

接受ibrutinib治療的患者癌症沒有惡化的中位數時間（稱為無惡化生存期PFS）僅不到 3 年。在 zanubrutinib 組中，沒有足夠多的人經歷癌症惡化，因此無法確定中位無惡化存活期。

出乎意料的是，zanubrutinib 對於那些患有特定基因變化（ TP53基因突變或 17p 缺失染色體改變） 的癌症患者效果特別好，這些基因變化使得治療變得更加困難。

在開始 zanubrutinib 治療 2 年後，攜帶其中一種或兩種突變的患者中有 78% 仍然存活，且癌症沒有惡化，而服用 ibrutinib 的患者這一比例為 56%。

Brown 博士在 ASH 會議上表示，這些高風險患者使用 zanubrutinib 後無惡化存活期的差異「確實非常顯著」。

副作用較少，但風險仍存在

由於 CLL 的 BTK 抑制劑可以無限期服用，因此副作用是一個主要問題。先前的報告顯示，近四分之 一服用ibrutinib的患者因副作用而停止治療。

在 ALPINE 試驗中，開始治療後平均約 2 年後，ibrutinib 組中有 22% 的患者因副作用而結束治療， 而 zanubrutinib 組的比例為 15%。

Ibrutinib和zanubrutinib最常見的副作用相似，包括白血球減少、上呼吸道感染、貧血和關節僵硬。

兩個治療組的嚴重高血壓發生率相似，但接受 zanubrutinib 治療的患者中其他與心臟相關的副作用 發生率較低。心房顫動（一種以心律不整為特徵的疾病）在 zanubrutinib 中的發生率低於 ibrutinib。

Zanubrutinib 組中沒有病患死於心臟相關問題，而 ibrutinib 組中有 6 名患者出現致命的心臟事件。

優化 CLL 患者的治療方法

Wiestner 博士指出，針對 CLL 患者對 zanubrutinib 優於 ibrutinib 的偏好已反映在美國國家綜合癌症網絡治療該疾病的指南中，他已獲得 ibrutinib 製造商之一AbbVie 的研究資助。

Brown博士說，對於正在服用ibrutinib但因副作用而計劃停止的患者，「該些患者可以改用zanubrutinib， 並具有潛在的顯著益處，」布朗博士說，這一點得到了正在進行的試驗結果的支持。

Zanubrutinib 是建議用於 CLL 第一線治療的幾種選擇之一。Wiestner 博士說，因此研究人員需要解決的一個大問題是如何最好地將其與其他可用的 CLL 治療方法一起使用，包括標靶治療 Venetoclax (Venclexta) 。

他繼續說，一個特別令人感興趣的領域是製定治療策略，「將治療時間壓縮為1 或2 年，通常使用可 能包括BTK 抑制劑與其他類別藥物的聯合療法…以實現深度和持久的緩解，而不需要 [繼續]治療。

¹原文由美國National Cancer Institute發表：

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/fda-zanubrutinib-cll-sll